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PD-1抗体能够激活抗原特异性T细胞免疫反应
异性识别“检查点分子(checkpoint molecules)”的单克隆抗体目前正应用于治疗传染性疾病与癌症。对于患有传染性疾病与癌症的患者来说,体内正是缺少能够抵抗病毒或恶性肿瘤细胞的免疫反应。Anti-PD-1或PD-L1抗体主要是通过抑制PD-1信号通路,阻断免疫抑制效应,从而更大程度地激活针对病原体或肿瘤细胞的免疫反应。此前的实验结果表明:通过使用PD-1抗体,能够有效激活抗病毒或抗肿瘤免疫反应,基于这些结果,大量有关PD-1单克隆抗体的临床试验也在进一步地进行之中。
目前几乎所有的针对PD-1的单克隆抗体都是人源或人源化的,它们的Fc区域要么是IgG4亚型要么是经过改造的IgG1亚型,这些抗体都不会引发抗体介导的细胞毒性效应(antibody-dependent cell mediated cytotoxicity:ADCC)。临床试验也证明,虽然很多细胞,包括宿主的免疫细胞表面表达PD-1分子,但是目前开发出的有效的PD-1单克隆抗体都不会对其产生杀伤作用。
 
  MSB0010718C (avelumab)是一类IgG1亚型的PD-1单克隆抗体,它能够介导肿瘤细胞发生ADCC,然而,这一抗体对同样表达PD-1的免疫细胞却不会发生ADCC效应。另一方面,该抗体地激活后的免疫细胞能否产生ADCC也不得而知,为了研究这一现象背后的机制,来自NIH癌症研究中心的Jeffrey Schlom课题组进行了深入研究,相关结果发表在近一期的《Clinical & Translational Immunology》杂志上。
 
  首先,检测了一些不同的PD-1单克隆抗体对抗原特异性免疫反应究竟产生怎么样的影响。他们将健康人体内的PBMC分离培养,之后接受了流感病毒等三株病毒的体外刺激,在此基础上加入不同的PD-1抗体进行刺激。通过细胞计数,作者发现在刺激后PBMC的数量发生明显增高(将近两倍)。进一步分析之后,作者发现:加入所有PD-1抗体均能提高CD8阳性、CD107阳性T细胞的水平,而且这部分T细胞表达IFN-gamma的能力得到了提高。之后,作者通过体外实验发现PD-1抗体的刺激能够使得PBMC从产生Th1 细胞因子向产生Th2细胞因子转变。
 
  由于健康人中有一部分对PD-1抗体并不敏感,作者比较了这些不同敏感型的人群体内免疫细胞对PD-1响应的差异。结果显示,对PD-1有反应的人群体内的CD8+ T细胞表面表达更多的PD-1分子,这一相关性使得作者猜想有可能CD8阳性、CD107阳性T细胞的增多与其表面PD-1的分子数量有一定关系。
 
  另一方面,发现PD-1的刺激能够降低体内CD4阳性T细胞的表达水平。经过相关性分析,作者发现在经过抗原以及PD-1抗体刺激后,PBMC中CD8的增多与CD4的减少呈显著的相关性。进一步,作者比较了刺激前后PBMC中相关基因的表达变化。结果显示,在加入抗原以及PD-1抗体刺激之后,PBMC中与Th2相关的基因表达量发生了显著下降,与此同时,Th1相关的基因表达水平开始上调。
 
  综上,证明免疫细胞在激活之后仍然能够受到PD-1的影响,并且使得T细胞向Th1方向转变。另一方面,PD-1抗体对于激活后的表达PD-1分子的免疫细胞并不会产生毒性作用。
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